30 March 2012

Hormon dalam Metabolisme


Hormon (dari bahasa Yunani, όρμή: horman - "yang menggerakkan") adalah pembawa pesan kimiawi antarsel atau antarkelompok sel. Semua organisme multiselular, termasuk tumbuhan, memproduksi hormon.
Hormon beredar di dalam sirkulasi darah dan fluida sell untuk mencari sel target. Ketika hormon menemukan sel target, hormon akan mengikat protein reseptor tertentu pada permukaan sel tersebut dan mengirimkan sinyal. Reseptor protein akan menerima sinyal tersebut dan bereaksi baik dengan memengaruhi ekspresi genetik sel atau mengubah aktivitas protein selular, termasuk di antaranya adalah perangsangan atau penghambatan pertumbuhan serta apoptosis (kematian sel terprogram), pengaktifan atau penonaktifan sistem kekebalan, pengaturan metabolisme dan persiapan aktivitas baru (misalnya terbang, kawin, dan perawatan anak), atau fase kehidupan (misalnya pubertas dan menopause). Pada banyak kasus, satu hormon dapat mengatur produksi dan pelepasan hormon lainnya. Hormon juga mengatur siklus reproduksi pada hampir semua organisme multiselular.

Pada hewan, hormon yang paling dikenal adalah hormon yang diproduksi oleh kelenjar endokrin vertebrata. Walaupun demikian, hormon dihasilkan oleh hampir semua sistem organ dan jenis jaringan pada tubuh hewan. Molekul hormon dilepaskan langsung ke aliran darah, walaupun ada juga jenis hormon - yang disebut ektohormon (ectohormone) - yang tidak langsung dialirkan ke aliran darah, melainkan melalui sirkulasi atau difusi ke sel target.
Pada prinsipnya pengaturan produksi hormon dilakukan oleh hipotalamus (bagian dari otak). Hipotalamus mengontrol sekresi banyak kelenjar yang lain, terutama melalui kelenjar pituitari, yang juga mengontrol kelenjar-kelenjar lain. Hipotalamus akan memerintahkan kelenjar pituitari untu mensekresikan hormonnya dengan mengirim faktor regulasi ke lobus anteriornya dan mengirim impuls saraf ke posteriornya dan mengirim impuls saraf ke lobus posteriornya.

 
Klasifikasi Hormon
·         Peptida / protein :
-     Merupakan kelompok terbesar dan diarahkan oleh mRNA pada  endoplasmic reticulum, sebagian besar dibentuk sebagai prohormon. Peptida yang berqasal dari preprohormone dipecah di aparatus Golgi membentuk hormon.
-     di sekresikan oleh sebagian besar kel. endokrin
·         Amina
-    derivat asam amino tirosin, yang disekresikan oleh kel. Tiroid dan. medula kel. Adrenal (catecholamines)
·         Steroid
-     berasal dari kolesterol dan disekresi oleh korteks adrenal vertebrata dan pada mamalia juga oleh plasenta.
Klasifikasi Kimia Mempengaruhi Kelarutan Hormon:
·         Kelarutan hormon ternyata juga mempengaruhi :
1)      sintesis
2)       penyimpanan
3)       Sekresi
4)       transpor dalam darah
5)       Mekanisme yang mempengaruhi sel sasaran yang dipengaruhi
6)       half-life.
·     Hampir semua peptida dan katekolamin bersifat hidrofilik sedangkan semua steroid dan hormon tiroid hidrofobik.
·         Situs kerja
Hidrofilik berinteraksi dengan reseptor pada membran, dan mengaktifkan kanal ion atau caraka kedua (second messenger), karena tidak dapat menembus dwilapis lipid yang membentuk membran sel
Hidrofobik berinteraksi dengan reseptor internal, karena dapat berdifusi menembus dwilapis lipid dari membran sel, reseptornya umumnya berperan sebagai faktor transkripsi dan mempengaruhi ekspresi gen.

Pengaturan metabolisme oleh hormon :
1.          Hormon kel. Tiroid:
-    mempertahankan keseimbangan energi metabolik.
-    merupakan pencetus untuk fungsi normal dari semua sel termasuk sel otot jantung.
-     dan menunjang proses tumbuh/growth dan perkembangan sejak bayi.
2.          Stimulasi sekresi hormon Kortisol oleh Adrenal Kortex
Kadar glukosa rendah menyebabkan Hypothalamus mensekresikan CRH (corticotropin-releasing hormone) kemudian Anterior pituitary cells mensekresikan ACTH (adrenocorticotropic hormone) sehingga Adrenal cortex akan mensekresikan cortisol (dan glukokortikoid lainnya) [cortisol mencegah uptake glukosa oleh sel-sel otot]

Pengaturan sekresi hormon
Umpan balik negatif (Negative feedback) Merupakan mekanisme yang paling umum dalam pengaturan sekresi hormon. Hormon dapat pula secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi sekresinya sendiri melalui mekanisme down regulation. Umpan balik positif (Positive feedback) Sangat jarang terjadi.
Jalur Pengaturan Negative Feedback:
-    kortisol menghambat sekresi ACTH oleh adrenal kortex.
-    kortisol juga menghambat sekresi CRH secretion dari hypothalamus

 Gambar 2.1 Jalur Pengaturan Negative Feedback

  1. Kelenjar Tiroid
Kelenjar Tiroid menghasilkan 2 jenis hormone:
  1. Triiodotironin (T3)
  2. Tetraiodotironin (T4)
Hormon tiroid berperan dalam metabolism umum (sintesis protein), perkembanganumum (pembentukan hormone pertumbuhan), diferensiasi jaringan (proses tumbuh kembang) dan ekspresi gen.  Setengah hingga 2/3 hormon ini berada di luar tiroid. Di dalam darah hormone ini terikat pada 2 protein pengikat spesifik yaitu Thyroxyne binding globulin (TBG) dan Thyroxine binding prealbumin (TBPA).  Hormon tiroid memiliki reseptor intrasel spesifik yang ada dalam nucleus sel target. Dalam melakukan aktivitasnya hormon tiroid membutuhkan yodium. Bila terjadi defisiensi yodium dalam kelenjar tiroid, kecepatan pembentukan hormone mula-mula tetap, tetapi persediaan yodium dalam kelenjar tiroid semakin berkurang. Dalam keadaan demikian kelenjar tiroid berusaha mengambil yodium dalam darah. Bila deficit yodium semakin besar maka pengeluaran hormone akan semakin berkurang. Biosintesis hormone tiroid melibatkan beberapa proses yang rumit, termasuk metabolism yodida.

a. Metabolisme Yodida dalam kelenjar tiroid
·          Konsentrasi yodida
-    Yodida masuk dalam kelenjar tiroid dengan bantuan transporter (protein pengangkut). Aktivitas transporter ini dikendalikan oleh hormone TSH (Thyroid Stimulating Hormone).
-    Yodida akan dipekatkan di dalam kelenjar tiroid, dengan bantuan Na+ K+ ATPase. 70% yodida disimpan dalam bentuk inaktif yaitu monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT), 30%nya dalam bentuk residu iodotironil, T3 dan T4.
-    Yodida dengan jumlah sangat kecil dapat masuk dengan cara difusi. Bila tidak disatukan ke dalam DIT atau MIT (hanya sekitar <10%), mereka juga bisa meninggalkan tiroid dengan bebas melalui proses difusi.
-    Transporter yodida dapat dihambat oleh molekul perklorat (ClO4-), perrhenat (ReO4-) dan perteknetat (TcO4-). Ketiganya bersaing untuk mendapatkan transporter yodida dan dipekatkan dalam tiroid.
·         Oksidasi Yodida
-    Oksidasi yodida terjadi pada permukaan lumen sel folikular dan melibatkan enzim peroksidase
-    Oksidasi yodida dihambat oleh obat-obatan antitiroid (golongan tiourea) yaitu tiourasil, propiltiourasil dan metimazol
·          Iodinasi Tirosin
-    Yodida yang teroksidasi akan bereaksi dengan tirosin dalam tiroglobulin dengan melibatkan enzim tiroperoksidase.
-    Kemudian terjadi reaksi organifikasi yaitu pembentukan MIT dan DIT, terjadi dalam waktu beberapa detik saja.
·         Perangkaian iodotirosil
-    Dua molekul DIT membentuk T4 dan 1 molekul DIT ditambah 1 molekul MIT membentuk T3
-    Enzim yang berperan dalam perangkaian ini belum diketahui pasti, diperkirakan tiroperoksidase juga.
-    Obat yang menghambat perangkaian ini juga diperkirakan sama dengan obat yang menghambat oksidasi yodida yaitu dari golongan tiourea.
-    Hormon tiroid (T3 dan T4) yang terbentuk tetap menjadi bagian integral tiroglobulin sampai saatnya diurai dan dilepas ke dalam darah dengan proses hidrolisis.
-    Hidrolisis tersebut dirangsang TSH dan dihambat oleh yodida. Kalium yodida digunakan untuk menghambat pembentukan hormone tiroid pada penderita hipertiroidisme.
b. Biosintesis Tiroglobulin
·      Tiroglobulin disintesis di bagian basal sel kemudian bergerak ke lumen dan disimpan di koloid ekstrasel.  Tiroglobulin tersusun dari 115 residu tirosin. Terbentuk dari 8-10% karbohidrat, 0,2-1% yodida. 70% yodida yang ada tersebut terdapat sebagai precursor inaktif yaitu monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT), 30% nya lagi berada dalam residu iodotironil, T3 dan T4. Bila yodium mencukupi rasio T4:T3 adalah 7:1. Bila terjadi defisiensi yodium rasio tersebut turun, begitu juga rasio DIT:MIT.
·      Tiroglobulin akan dihidrolisis menjadi T3 dan T4 aktif. Selama proses hidrolisis tiroglobulin kembali masuk ke dalam sel.
·      Semua tahapan ini dirangsang oleh TSH (Thyroid Stimulating Hormone) dan hormone ini (dengan bantuan cAMP) juga meningkatkan transkripsi gen tiroglobulin.
c. Hidrolisis tirogobulin
·      T3 dan T4 disimpan dalam tiroglobulin di koloid ekstrasel dan dalam kelenjar tiroid normal pasokan hormone ini disimpan beberapa minggu.
·      Ketika ada stimulasi dari oleh TSH dalam waktu beberapa menit akan terjadi peningkatan mikrovili pada membran apical.
·      Mikrotubulus akan menangkap tiroglobulin dan pinositosis selanjutnya mengembalikan tiroglobulin ke dalam sel folikular.
·      Terbentuk fagolisosom yang di dalamnya terdapat berbagai enzim protease dan peptidase
·      Enzim-enzim tersebut akan menghidrolisis tiroglobulin menjadi asam amino termasuk iodotironin (T3 dan T4).
·      T3 dan T4 akan dilepas dari bagian basal sel ke dalam darah. Sebagian yodida dalam bentuk DIT dan MIT akan mengalami deiodinasi oleh enzim deiodinase menjadi yodida bebas dan tirosin.
·      Hormon tiroid yang dilepas sebanyak 50 μg/hari. Rata-rata yodida yang yang dipakai untuk pembentukan hormone ini sekitar 25-30% yodida yang dikonsumsi. Kebutuhan yodida perhari 150-200 μg.

Fungsi Tiroid
·         Sel epitel folikel kel.tiroid menggunakan pompa untuk transpor iodium ke dalam sel.
·          Iodium dioksidasi menjadi bentuk reaktif oleh enzim peroksidase yang secara berurutan mengorganifikasikannya melalui kombinasi dengan tirosin dari molekul tiroglobulin membentuk monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT).
·          DIT x 2 = tiroksin (T4)
·          MIT + DIT= triiodotironin (T3)
·          Lebih banyak T4 yang diproduksi daripada T3
·          T3 adalah 4x lebih berperan dibandingkan T4
·          Bila distimulasi oleh TSH enzim-enzim lisosomal kan membebaskan T3 & T4 dari tiroglobulin
·          TBG (thyroxine binding globulin) merupakan protein pengikat T3/T4 di sirkulasi.
·         Jaringan periferal mengkonversi T4 menjadi T3 atau rT3 (bentuk inaktif)
·         Sekresi dikendalikan oleh TSH, yang dihasilkan hipofise anterior danregulasinya diatur pula oleh TRH (Thyrotropin-releasing hormone) yang diproduksi di hipotalamus, T3 mengendalikan reseptor TRH secara “down regulation” sehingga menghambat pembebasan TSH.
·         Regulasi dan fungsi kel. Tiroid penting untuk pertumbuhan terutama dimasa embrio dan otak, perkembangan SSP, metabolisme dan fungsi sistim saraf otonom.
·          Mengatur thermostasis internal, keseimbangan energi metabolik, peningkatan jumalah mitokondria, meningkatan produksi enzim-enzim rantai pernafasan dan menigkatan aktivitas Na+/K+ ATPase

.


d. Patofisiologi
Goiter
Merupakan pembesaran tiroid (penyakit gondok). Penyakit ini menunjukkan adanya suatu upaya untuk mengimbangi penurunan hormone tiroid, sementara TSH naik. Ada beberapa kerusakan dalam penyakit ini:
-    kerusakan dalam pengangkutan yodida
-    kerusakan pada proses iodinasi
-    kerusakan enzim deiodinase
-    produksi protein teriodinasi abnormal
Dalam kondisi semakin parah penyakit ini dapat berlanjut menjadi hipotiroidisme. Dapat diatasi dengan hormone tiroid eksogen.
Hipotiroidisme
Dapat disebabkan karena kegagalan tiroid tapi bisa pula disebabkan karena penyakit pada hipofisis atau hipotalamus. Pada hipotiroidisme laju metabolic basal (Basal metabolic rate/BMR) menurun. Gambaran klinis yang menonjol adalah :
-    denyut jantung lambat
-    hipertensi diastolic
-    perilaku lamban
-    mudah mengantuk
-    konstipasi
-    sensitive terhadap suhu dingin
-    kulit dan rambut kering
-    rona muka pucat kekunin gan
Hipotiroidisme pada anak-anak mengakibatkan perawakan pendek tanpa retardasi mental Bila terjadi pada intrauterus atau neonates aka mengakibatkan kretinisme yaitu keadaan yang ditandai dengan sejumlah cacat congenital dan retardasi mental berat dan ireversibel.
Hipertiroidisme (Tirotoksikosis)
Merupakan keadaan produksi hormone tiroid berlebihan. Sebagian besar kasus di AS terjadi karena penyakit Graves akibat produksi IgG perangsang tiroid (TSI=Thyroid Stimulating IgG) yang mengaktifkan reseptor TSH. Keadaan ini menyebabkan pembesaran difus kelenjar tiroid dan produksi T3 dan T4 yang berlebihan dan tidak terkendali.
Gambaran klinis yang muncul :
-    frekuensi denyut jantung yang cepat
-    tekanan nadi yang melebar
-    gelisah
-    insomnia
-    penurunan berat badan meskipun selera makan meningkat
-    kelemahan
-    produksi keringat berlebihan
-    sensitive terhadap panas
-    kulit basah dan merah
Pengobatan dilakukan melalui obat antitiroid.

Hormon Epineprin
a.      Fisiologi Adrenal
Adrenal cortex- lapisan luar
-    zona glomerulosa- memproduksi mineralocorticoid (aldosterone)
-    zona fasciculata- memproduksi glucocorticoid (cortisol)
-    zona reticularis- memproduksi androgen (dihydroepiandrosterone and androstenedione)
Mineralokortikoid, regulasi dan perannya :
-    Aldosterone sekresinya dibawah kendali tonik dari ACTH, akan tetapi juga dikendalikan oleh sistem renin-angiotensin dan K+
-    Renin-angiotensin system: Penurunan volume darah akan menurunkan perfusi renal dan sekresi renin yang akan mempengaruhi konversi angiotensinogen menjadi angiotensin I dan selanjutnya dikonversi menjadi angiotensin II oleh enzim ACE (angiotensin converting enzyme)
-    Angiotensin II menyebabkan peningkatan konversi kortikosteron menjadi aldosteron di zona glomerulosa.
-    Aldosteron meningkatkan reabsorbsi Na+ renalis untuk mengebalikan volume cairan ekstrasel dan volume darah ke keadaan semula.
-    Aldosteron juga meningkatkan sekresi K+ renalis untuk mencegah hyperkalemia
Biosintesis hormone steroid di kel. Adrenal
Ø  21 carbon steroids
-    Progesteron merupakan prekursor dari steroid 21 carbon lainnya seperti aldosteron, kortisol, dan deoksikortikosteron
-    Deoksikortikosteron (mineralocorticoid) dihasilkan melalui hidroksilasi pada posisi C-21
-    Kortisol (glucocorticoid) dihasilkan melalui hidroksilasi pada C-17
Ø  19 Carbon steroids
-    Mempunyai aktivitas androgenik activity dand merupakan precursor estrogen
-    Bila sebelumnya mengalami hidroksilasi pada C17, maka rantai samping C20,21 dapat diputaskan untuk menghasilkan DHEA atau androstenedione. Androstenedion dapat dikonversi menjadi testosteron di testes.
Ø  18 Carbon steroids
-    Mempunyai aktivitas Estrogenik
-    Aromatisasi untuk menghasilkan estrogens terjadi dalam ovarium.
Beberapa hormone lain yang berpengaruh dalam metabolism kalsium
 Kalsitriol (1,25(OH)2-D3)
Kalsitriol berperan dalam absorbsi kalsium dan fosfat di usus. Kalsitriol disekresi dalam kulit, hati dan ginjal. Sekresinya memerlukan vitamin D dan sinar matahari. Hormon ini bekerja melalui ikatan dengan reseptor intrasel. Kompleks hormone reseptor terikat dengan unsur respon vitamin D yang spesifik mempengaruhi transkripsi gen. Sasarannya adalah gen yang terlibat dalam pengangkutan kalsium ke dalam dan keluar usus (CBP=Calcium Binding Protein).
Kelainan yang terjadi pada usia anak-anak berupa rakhitis (riketsia), terjadi karena defisiensi vitamin D sehingga pembentukan kalsitriol terganggu. Ditandai dengan kadar kalsium dan fosfor yang rendah dalam plasma darah dan tulang yang mineralisasinya buruk disertai dengan deformitas skeletal. Pada orang dewasa defisiensi vitamin D menyebabkan osteomalasia. Pada kondisi ini penyerapan kalsium dan fosfor menurun, demikian juga kadar keduanya dalam cairan ekstrasel. Akibatnya proses mineralisasi tulang terganggu dan tulang akan memiliki struktur yang lemah.
 Kalsitonin
Merupakan peptide dengan rangkaian 32 asam amino yang disekresikan oleh sel C parafolikel kelenjar tiroid manusia (kadang pada kelenjar paratiroid atau timus) tapi jarang. Kalsitonin diperkirakan berperan dalam metabolism kalsium dalam tubuh, namun mekanisme kerjanya masih belum jelas, meskipun telah banyak dilakukan penelitian terhadap hormone ini.

b.      Fungsi Organ dalam proses metabolisme
Hati
-     Menyimpan glukosa sebagai glikogen
-    Situs untuk interkonversi glikogen (gluconeogenesis)
Jar. Adiposa
 Tempat penyimpanan energi primer
Otot skelet
-    Tempat penyimpanan asam amino primer
-    Pemakai energi terbesar
Otak
Memerlukan glukosa, tetapi tidak mempunyai tempat penyimpanan glikogen.

Pancreas:
-   Memproduksi sekresi exokrin dan endokrin:
-   Exokrin = Digestive enzymes (enter small intestine)
-   Endokrin = Hormones yang meregulasi kadar glukosa darah
-   Sel-sel endokrin merupakan cluster di pankreatik islet (Islets of Langerhans)
-   Alfa sel: Glucagon (↑ glukosa darah)
-   Beta cells: Insulin (↓ glucose darah) dan keduanya merupakan hormone peptide
Insulin
-   Peptida hormon yang disekresikan dari sel-sel beta pancreas islets of Langerhans
-   Meningkatkan uptake glukosa oleh sel-sel tubuh untuk menghasilkan energi
-   Meningkatkan sintesis molekul penyimpan energi (anabolism), glikogen sintesis,  trigliserida sintesis,  protein sintesis
-   Menghambat glikogenolisis dan glukoneogenesis
Sekresi insulin :
ü  Meningkat pada keadaan absorptif, karena :  Meningkatnya [glukosa] dalam plasma, meningkatnya [asam amino] dalam plasma,  pengaruh dari sistem saraf parasympatetik
ü  Meningkatnya respons thd makanan di tractus GI : Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), disekresikan oleh GI tract sebagai respons thd makanan
ü  Secresi berkurang menjelang pascaabsorptif: Sympathetic nervous system activity dan Epinephrine

Insulin
  • Insulin merupakan hormon anabolik, yang menyebabkan sel-sel mengambil substrat energi pada waktu terjadi kelebihan.
  • Kerja Insulin dikounter oleh hormon-hormon katabolik seperti glukagon, adrenalin dan noradrenalin dan growth hormone yang bekerja melalui pembentukan second messenger cyclic AMP (cAMP) dan protein kinase
  • Insulin mengaktifkan protein fosfatase dan defosforilasi enzim-enzim itu. Beberapa diantaranya diaktifkan melalui fosforilasi, sedang sebagian lainnya diinaktifkan melaluiproses yang sama.
  • Insulin mengaktifkan glycogen synthetase dan pyruvate dehydrogenase,dan menginaktifkan phosphofructokinase II dan hormone-sensitive lipase di jar. adiposa.

Aktifitas Insulin dalam Lemak
Salah satu kerja utama dari insulin ialah untuk mengendalikan storage dan membebaskan asam lemak kedalam dan keluar depot lipid. Kerja ini terjadi melalui dua mekanisme : 1) regulasi beberapa macam enzim lipase dan 2) aktivasi transpor glukosa (GLUT4) ke dalam sel-sel.

Mekanisme Insulin
  1. Insulin memberi sinyal bila ada kelebihan makanan dan akan menginisiasi uptake dan storage dari karbohidrat, lemak dan asam amino
  2. Penyediaan energi dan stabilitas kadar gula darah postprandial selalu di atur oleh glukagon dan katekolamin, akan tetapi reduksisinyal insulin postprandial tetaptetapupakan hal terpenting
  3. Apa yang terjadi bila produksi dan sekresi insulin mengalami kegagalan ? Bagaimana reaksi tubuh bila terjadi kegagalan sistem sinyal insulin
  4. Hal inimungkin terjadi bila : 1) destrksi sel-sel beta cells (diabetes type 1) atau 2) hilangnya respons terhadap insulin (diabetes type 2/insulin resistance).
  5. Uptake glukosa ke otot dan sellemak sangat tergantung pada aktivasi GLUT4 oleh insulin
  6. Sistem ini akan gagal bila sekresi insulin terganggu.
  7. Uptake glukosa juga terganggu di hati karena tidak ada pengaktifan glikogen sintetase atau piruvate dehidrogenaseoleh insulin.

Sel Beta
  • Insulin merupakan protein kecil terdiri dari rantai alfa dengan 21 asam amino yang dihubungkan oleh suatu jembatan disulfida(S—S) terhadap rantai beta yang dibentuk oleh asam amino.
  • Sel-sel Beta mempunyai kanalkanal pada membran plasmanya dan berperan sebagai detector glukosa.
  • Sel-sel beta mensekresikan insulin sebagai respons terhadap peningkatan kadar gula darah ("blood sugar").
  • Dalam hal ini keseimbangan antara insulin dan glukagon (hasil ratio molar dari kedua hormone ini) yang mengontrol metabolisme.
Insulin mempengaruhi banyak organ.
ü  Stimulasi serat otot skelet untuk Mengambil glukosa dan mengubahnya jadi glycogen, mengambil asam amino dari darah dan mengubahnya menjadiprotein.
ü  Bekerja terhadap sel-sel hati yaitu stimulasi untuk mengambil glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi glikogen dan  menghambat produksi enzim  dalam pemecahan glikogen ("glycogenolysis").
ü  Bekerja thd sel-sel lemak (adipose) untuk stimulasi uptake glucose dan sintesis lemak.
ü  Pada tiap-tiap keadaan, insulin memicu efek ini melalui ikatan insulin dengan reseptor — yang merupakan transmembrane protein dan terdapat pada membran plasma dari sel-sel sasaran.
Dari keseluruhan peran itu, ternyata semua aksi ini merupakan hasil dari : Penyimpanan nutrient terlarut yang diabsorbsi dari intestin menjadi produk yang tidak larut kaya energi (glycogen, protein, fat) dan Turunnya kadar glukosa darah

Gangguan Insulin
 Diabetes
  • Diabetes type I merupakan suatu penyakit fatal oleh karena sekresi insulin gagal. Hal ini sangat kontras bila dibandingkan dengan keadaan kelaparan/starvation dimana sekresi insulin masih cukup untuk regulasi metabolisme lemak dan karbohidrat.
  • Ketiadaan insulin menyebabkan dua keadaan krisis yaitu 1) peningkatan yang jelas dari lipolisis di jar. Lemak dan 2) pengaktifan glukoneogenesis hepatic meskipun kadar glukosa darah sangat tinggi.
  • Peningkatan lipolisis di jar. Adiposa akan mengikuti berkurangnya hambatan insulin terhadap hormone-sensitive lipase. Peningkatan asam lemak akan menimbulkan sintesis “ketone bodies” di hati secara besar-besaran, sehingga melebihi kapasitas buffer di hati yang mengarah ke keadaan ketoacidosis. Kelebihan asam ini merupakan racun di otak sehingga dapat menyebabkan coma dan kematian.
  • Kadar glukosa darah dapat meningkatberlipat ganda pada diabetes. Meskipun demikian hepatic gluconeogenesis masih terjadi menggunakan asam amino sebagai substrat,karena insulin merupakan inhibitor kuat dari gluconeogenesis. Hiperglikemia menyebabkan hilangnya glukosa melalui urin yang selanjutnya diikuti kehilangan cairan dan elektrolit.
  • Tingginya kadar glukos yang terjadi pada dibetes tipe 1 dan 2 bersifat toksik.
Gambar 2.2 Diabetic Metabolism
f.        Kerja Insulin :          
·         Setelah hormon terikat pada reseptor terjadi inisiasi reaksi otofosforilasi dimana bagian intraseluler dari reseptor mengalami fosforilasi tirosin oleh aktivitas protein kinase dari reseptor yang sama
·          Keadaan ini dikopel pula oleh beberapa macam sistem sinyal protein kinase tambahan :
-    Jalur sinyal melalui PI 3-kinase dan fosfatidilinositol (3,4,5)P3 (PI-3 kinas dan protein kinase B/Akt).
-    Mitogen-activated protein kinases (MAPKinases).
-    NB: kedua group sinyal 1 dan 2 juga kan mengaktifkan protein kinase Cγ dan Protein kinase Cζ.
-    Kemungkinan interaksi via kinase-kinase itu tidak di kopel oleh protein IRS.
Suatu kaskade fosforilasi diikuti dan akan memulai fosforilasi/defosforilasi enzim yang merupakan efek dari kerja insulin.
Reseptor yang aktif meningkatkan uptake asam amino dan glukosa, mengaktifkan sintesis protein dari asam amino dan sintesis trigliserida dari glukosa.
Insulin menghambat pemecahan trigliserida di jar. Adposa dan glukoneogenesis di hati.
Gambar 2.3 Kerja Insulin
DD. Hormon Glukagon
Hormon peptida yang di sekresikan sel-sel alfa “islets of Langerhans”
Meningkatkan katabolisme molekul-molekul penyimpanan energi (glycogen, lipids, proteins)
Meningkatkan persediaan glukosa untuk sistim saraf melalui pengubahan sel-sel tubuh untuk mengutilisasi sumber energi (terutama yang berasal dari asam lemak)
Meningkatkan glukoneogenesis dan ketogenesis

Sekresi Glucagon
·         Sekresi meningkat sewaktu keadaan pascaabsorptif
-    penurunan [glukosa] dalam plasma
-    sistim saraf simpatis
-    Epinefrin
·         Sekresi menurun pada keadaan absorbtif
-    peningkatan [glucose] dalam plasma
Gambar 2.4 Perbandingan Kerja Insulin dan Glukagon


Gambar 2.5 Mekanisme Umpan Balik Negatif Insulin dan Glukagon

No comments:

Post a Comment

Terima kasih atas Feed Back Anda (^,^)a